Obecnie brak jest zatwierdzonych leków do leczenia struniaka w stadium zaawansowanym lub z przerzutami. Konwencjonalna chemioterapia, w tym doksorubicyna czy ifosfamid, wykazuje ograniczoną skuteczność, co może być związane z powolnym tempem wzrostu tych guzów. Przeprowadzano próby leczenia celowanego z wykorzystaniem leków takich jak imatynib, lapatynib, erlotynib czy syrolimus – inhibitorów receptorów czynnika wzrostu płytkowego (ang. platelet-derived growth factor receptor alpha/beta – PDGFRA/B), receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor – EGFR) oraz szlaku mTOR (mechanistic target of rapamycin complex 1), jednak uzyskiwano jedynie umiarkowane odpowiedzi. Na poziomie molekularnym struniak charakteryzuje się dużą heterogennością. Tylko około 14% pacjentów ma zmiany możliwe do leczenia przy użyciu leków zatwierdzonych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). U ponad połowy pacjentów dochodzi do inaktywacji genu supresorowego CDKN2A, kodującego białko p16, co prowadzi do konstytutywnej aktywacji szlaku cyklina D–CDK4/6–RB. Może to stanowić potencjalny cel terapeutyczny. Celem jednoramiennego, otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego II fazy (NCT03110744) była ocena odpowiedzi przeciwnowotworowej na monoterapię palbocyklibem u dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym struniakiem z utratą p16 (ocenioną metodą immunohistochemiczną – IHC) lub CDKN2A (ocenioną metodą genomową), z zachowaną ekspresją CDK4/6 i RB1 (na podstawie IHC lub sekwencjonowania RNA), niekwalifikującym się do leczenia radykalnego (chirurgicznego lub radioterapeutycznego). Na początku wymagano nieskuteczności uprzedniego leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej, np. imatynibem, jednak kryterium to zniesiono w listopadzie 2020 roku po włączeniu 20 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali palbocyklib w dawce 125 mg raz dziennie przez 21 dni w 28-dniowym cyklu. Badanie oparto na optymalnym dwuetapowym schemacie Simona, z głównym punktem końcowym w postaci odsetka kontroli choroby (ang. disease control rate – DCR) po 6 cyklach leczenia. Punkty końcowe drugorzędowe obejmowały czas wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival – PFS), całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) oraz analizę biomarkerów. Badanie uznawano za pozytywne, jeśli DCR osiągnęło ≥25% pacjentów.
Spośród 42 ocenianych pacjentów, 28 zostało włączonych do badania. Mediana wieku wynosiła 59 lat. Mediana czasu obserwacji wyniosła 28 miesięcy. DCR po sześciu cyklach leczenia osiągnięto u 11 pacjentów (39%; 95% CI 21,5–59,4%), jednak nie uzyskano odpowiedzi całkowitych ani częściowych. Mediana PFS wyniosła 5,6 miesiąca (95% CI 3,2–11,1), a mediana OS – 24,6 miesiąca (95% CI 11,0–niewyznaczona). Leczenie było dobrze tolerowane. Działania niepożądane związane z leczeniem (ang. treatment-related adverse events – TRAEs) wystąpiły u 27 osób (96,4%), głównie w stopniu 1–2. Działania w stopniu 3 zaobserwowano u 11 pacjentów (39,2%), najczęściej neutropenię (28,5%). U jednego chorego wystąpiła sepsa neutropeniczna zakończona zgonem.
Nie stwierdzono istotnej korelacji pomiędzy fenotypem immunohistochemicznym a skutecznością leczenia. Biomarkery oceniano w próbkach pobranych od 12 pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Analiza genomowa wykazała homozygotyczne delecje CDKN2A u 8 osób, heterozygotyczne u 4. U dwóch pacjentów stwierdzono mutacje inaktywujące CDKN2A (H98P i S12X). W 7 z 8 przypadków z delecją CDKN2A współwystępowała delecja MTAP (ang. methylthioadenosine phosphorylase), zlokalizowanego blisko CDKN2A. Mutacje w szlaku PI3K/mTOR wystąpiły u czterech osób – PIK3CA (E542K, E545K, K100R) u trzech, delecja PTEN u jednej. Na tej podstawie u jednego pacjenta wdrożono leczenie inhibitorem PIK3CA – inawolizybem (NCT04551521).
Dalsze analizy obejmowały amplifikacje (EGFR, MET, CDK6) oraz mutacje w genach związanych z remodelowaniem chromatyny (ARID1A, PBRM1). W analizie transkryptomu zidentyfikowano szlaki potencjalnie odpowiedzialne za oporność – w tym angiogenezę (VEGF, hypoxia) oraz sygnatury związane z naprawą uszkodzeń DNA (p53/DDR). Przykładowo u pacjenta CH03 wykazano aktywację szlaku VEGF bez obecności zmian genetycznych, co sugeruje możliwą skuteczność leczenia antyangiogennego. Pacjent CH01 z progresją w pierwszych 3 miesiącach wykazywał wysoką aktywność szlaku p53/DDR. Ocena mRNA dla CDK4 i CDK6 nie wykazała korelacji z wynikami IHC. Dla CCND1 nie przeprowadzono analizy ze względu na braki w danych. Ekspresja mRNA p16 była negatywna we wszystkich przypadkach. Istotnie niższy poziom mRNA CDKN2A stwierdzono przy delecjach homozygotycznych w porównaniu do heterozygotycznych (p=0,034).
Choć aktywność przeciwnowotworowa palbocyklibu była umiarkowana, badanie osiągnęło założony punkt końcowy. Nie zidentyfikowano jednoznacznych predyktorów odpowiedzi. Połączenie profilowania genomowego i transkryptomicznego umożliwia identyfikację dodatkowych, potencjalnie terapeutycznych zmian oraz mechanizmów oporności na inhibitory CDK4/6. Ze względu na molekularną heterogeniczność chordomy, rozważyć należy strategie terapii skojarzonej oraz dokładniejszą selekcję pacjentów. Analizę genomową zaleca się u wszystkich pacjentów z chordomą kwalifikujących się do leczenia ogólnoustrojowego. Udział większej liczby ośrodków klinicznych mógłby usprawnić rekrutację oraz zwiększyć dostępność badania.
Zobacz całą publikację: Teleanu MV, Heilig CE, Pirmann S, et al. CDK4/6 inhibition in advanced chordoma: final results of the NCT PMO-1601 trial. ESMO Open. 2025;10(7):105498.
