Rak trzustki od lat uchodzi za jednego z najgroźniejszych zabójców – 5-letni wskaźnik przeżycia wynosi zaledwie 13 proc., a komórki guza błyskawicznie uodparniają się na chemioterapię i radioterapię. Teraz zespół z Indiana University School of Medicine pokazał, że równoczesne zablokowanie dwóch białek – Ref-1 i Prx1 – może skutecznie rozbroić mechanizmy obronne tego nowotworu i znacząco zmniejszyć masę guza.
Dlaczego rak trzustki jest tak trudny do leczenia
Rak trzustki przez długi czas nie daje objawów, a gdy zostaje wykryty, często jest już w stadium zaawansowanym i rozsianym. Jego komórki wytwarzają gęstą sieć naczyń i włóknistych tkanek, tzw. zrąb nowotworu, który działa jak tarcza chroniąca przed lekami i reakcją układu odpornościowego. Klasyczne schematy chemioterapii – gemcytabina z nab-paklitakselem czy FOLFIRINOX – wydłużają życie o kilka miesięcy, ale rzadko prowadzą do długotrwałych remisji. Dlatego uczeni na całym świecie poszukują pięty achillesowej nowotworu, celując w metabolizm, mikrośrodowisko guza i mechanizmy naprawy DNA.
Zespół kierowany przez prof. Marka Kelleya, specjalistę onkologii molekularnej z IU School of Medicine, skupił się na białku Ref-1. Pełni ono podwójną rolę: reguluje odpowiedź komórek na stres oksydacyjny i kontroluje aktywność wielu czynników transkrypcyjnych, m.in. HIF-1α, NF-κB czy STAT3, które uruchamiają geny przetrwania i angiogenezy. Już wcześniej powstał eksperymentalny inhibitor Ref-1 o nazwie APX2014, zaprojektowany w laboratorium Kelleya, który w modelach zwierzęcych spowalniał wzrost guzów.
Nowe badanie, opublikowane w Redox Biology, ujawniło jednak ważnego sojusznika Ref-1: peroksyredoksynę-1 (Prx1) – enzym neutralizujący reaktywne formy tlenu i utrzymujący równowagę redoks w komórkach nowotworowych. Gdy badacze chemicznie zablokowali Ref-1 i jednocześnie "wyłączyli" Prx1, guzy u myszy zmniejszyły się znacznie bardziej niż przy pojedynczej terapii. Zahamowanie obu białek nie tylko doprowadziło do śmierci większej liczby komórek rakowych, lecz także zaburzyło mikrośrodowisko guza – w tym sieć naczyń i komórki podporowe, które dostarczają tlen i składniki odżywcze.
Potencjał w leczeniu innych nowotworów
Prx1 należy do rodziny sześciu peroksyredoksyn, jednak tylko utrata jej dramatycznie uwrażliwiała guzy na lek APX2014. Oznacza to wysoką specyficzność celu i potencjalnie mniejsze ryzyko niepożądanych efektów ubocznych. Podwójna blokada wywoływała w komórkach nowotworowych gwałtowny wzrost stresu oksydacyjnego, nagromadzenie wolnych rodników i uszkodzeń DNA, co uniemożliwiało im dalsze dzielenie się i prowadziło do apoptozy – zaprogramowanej śmierci komórki.
Choć badania przeprowadzono na modelach zwierzęcych raka trzustki, naukowcy planują sprawdzić, czy ta strategia zadziała także w innych nowotworach o wysokiej oporności, takich jak glejaki czy potrójnie ujemny rak piersi (TNBC). Podwójne uderzenie w Ref-1 i Prx1 otwiera drzwi do zupełnie nowej klasy terapii skojarzonych. Kolejnym krokiem będą testy przedkliniczne nowych inhibitorów Prx1 i przygotowanie wstępnych badań klinicznych, które pozwolą ocenić bezpieczeństwo i skuteczność kombinacji u ludzi.
Niszczyć ekosystem, nie same komórki
Odkrycie zespołu z Indiany wpisuje się w globalny trend poszukiwania terapii uderzających w metabolizm redoks i stres oksydacyjny – procesy, które umożliwiają komórkom nowotworowym adaptację do trudnych warunków i rozwój oporności. W ostatnich latach rośnie liczba badań nad lekami modulującymi równowagę oksydacyjno-redukującą, a także nad terapiami, które niszczą "ekosystem" guza, a nie tylko same komórki rakowe.
Źródło: cowzdrowiu.pl.
