Na Światowej Konferencji Raka Płuca w Barcelonie ogłoszono wyniki pierwszego badania klinicznego nowego leku SHR-4849. To koniugat przeciwciało-lek, który działa jak precyzyjny "pocisk kierowany" - uderza w białko DLL3 obecne na komórkach drobnokomórkowego raka płuca (SCLC), omijając zdrowe tkanki. Pierwsze dane wskazują, że terapia może przynieść realną poprawę u pacjentów z nawrotowym SCLC, dla których obecnie dostępne opcje leczenia są wyjątkowo ograniczone.
Dlaczego drobnokomórkowy rak płuca jest tak trudnym przeciwnikiem?
Rak płuca należy do najczęstszych i najbardziej śmiertelnych nowotworów na świecie. Według danych Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem tylko w 2022 r. zdiagnozowano 2,48 mln nowych przypadków, a liczba zgonów sięgnęła 1,8 miliona. Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) odpowiada za 10-12 proc. wszystkich zachorowań, ale mimo stosunkowo niższego odsetka jest wyjątkowo groźny. Charakteryzuje się niezwykle szybkim tempem wzrostu, wysoką agresywnością i skłonnością do wczesnego rozsiewu przerzutów, zarówno do węzłów chłonnych, jak i do mózgu czy wątroby. W praktyce oznacza to, że u większości chorych diagnoza stawiana jest dopiero w zaawansowanym stadium choroby, kiedy możliwości interwencji są mocno ograniczone.
SCLC wyróżnia się także biologią. Jego komórki mają tendencję do niekontrolowanych podziałów i bardzo szybko nabywają oporność na leki. Chemioterapia, która początkowo daje u wielu pacjentów spektakularne efekty, po kilku miesiącach najczęściej przestaje działać. Immunoterapia, która w ostatnich latach zrewolucjonizowała leczenie innych nowotworów płuca, w SCLC przynosi umiarkowane korzyści i nie zmienia radykalnie rokowań. Średni czas przeżycia w zaawansowanym stadium tego raka nadal wynosi zaledwie około roku, a pięcioletnie przeżycia udaje się osiągnąć u mniej niż 7 proc. pacjentów.
Onkolodzy od lat podkreślają, że w przypadku SCLC kluczowe jest znalezienie terapii celowanych, zdolnych uderzać w unikalne cechy biologiczne tego nowotworu. Jednym z takich potencjalnych celów stało się białko DLL3, które występuje prawie wyłącznie na komórkach SCLC, co czyni je idealnym punktem zaczepienia dla "pocisków kierowanych" takich jak SHR-4849.
Jak działa nowy lek?
SHR-4849 reprezentuje nowoczesną klasę leków przeciwnowotworowych, znanych jako koniugaty przeciwciało-lek (ADC). Idea ich działania przypomina precyzyjnie sterowaną broń: jeden element odpowiada za rozpoznanie celu, a drugi za jego zniszczenie. W tym przypadku "systemem naprowadzania" jest przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, czyli białko zaprojektowane w laboratorium tak, aby wiązało się wyłącznie z określonym antygenem. Tym antygenem jest białko DLL3, które w normalnych tkankach występuje w minimalnych ilościach, ale w drobnokomórkowym raku płuca pojawia się w bardzo wysokim stężeniu. Dzięki temu nowy lek działa selektywnie, omijając zdrowe komórki.
Drugi składnik leku to cytotoksyczny ładunek - inhibitor topoizomerazy I. Topoizomerazy to enzymy niezbędne dla prawidłowego kopiowania DNA w czasie podziału komórki. Blokowanie ich aktywności prowadzi do nieodwracalnych uszkodzeń materiału genetycznego, a w konsekwencji do śmierci komórki. Zwykle leki tego typu są bardzo toksyczne, gdy działają w całym organizmie, ale połączone z przeciwciałem trafiają niemal wyłącznie tam, gdzie są potrzebne - do guza.
Mechanizm działania SHR-4849 można opisać krok po kroku. Po podaniu do krwiobiegu przeciwciało rozpoznaje komórki nowotworowe dzięki obecności DLL3 na ich powierzchni i przyczepia się do nich jak klucz do zamka. Następnie kompleks lek-komórka zostaje wciągnięty do wnętrza nowotworu w procesie endocytozy. W środku komórki, w jej przedziałach zwanych endosomami i lizosomami, dochodzi do przecięcia specjalnego łącznika, który uwalnia cytotoksyczny ładunek. Uwolniony inhibitor topoizomerazy I blokuje replikację DNA, doprowadzając komórkę do apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci.
Cały proces ma kluczową zaletę: ogranicza tzw. toksyczność poza celem. W tradycyjnej chemioterapii leki działają nie tylko na komórki rakowe, ale także na zdrowe tkanki o wysokiej aktywności podziałowej, takie jak szpik kostny czy nabłonek jelit. W przypadku ADC selektywne rozpoznawanie komórki nowotworowej przez przeciwciało znacząco zmniejsza ryzyko takich działań niepożądanych. Oznacza to, że pacjent otrzymuje terapię bardziej skuteczną, a jednocześnie mniej obciążającą organizm.
Wyniki pierwszej fazy badania dają nadzieję
Do badania włączono 54 pacjentów z nawrotowym SCLC, którzy przeszli już wcześniejsze terapie. Stosowano pięć poziomów dawek - od 0,8 do 4,2 mg/kg. U 42 pacjentów oceniono skuteczność leczenia i uzyskano obiecujące wyniki: odpowiedź na terapię stwierdzono u 59,5 proc. chorych, a kontrolę choroby u ponad 90 proc. Jeszcze lepsze rezultaty zanotowano przy dłuższej obserwacji - w grupie pacjentów z co najmniej 12 tygodniami leczenia odsetek odpowiedzi wzrósł do 69,2 proc. Najlepszy efekt osiągnięto przy dawce 2,4 mg/kg - tam odpowiedź wystąpiła aż u 77,8 proc. uczestników.
Choć skuteczność była imponująca, równie ważna okazała się tolerancja terapii. Najczęściej występujące działania niepożądane obejmowały spadek liczby białych krwinek, anemię, neutropenię i nudności. Nie stwierdzono jednak przypadków, które wymagałyby przerwania leczenia, ani zgonów związanych z terapią. Co istotne, nie odnotowano toksyczności ograniczających dawkę poniżej poziomu 4,2 mg/kg, a stężenie wolnego leku w osoczu pozostawało bardzo niskie.
Badanie nadal trwa, a jego faza ekspansji ma na celu określenie rekomendowanej dawki do drugiego etapu badań klinicznych. Dopiero wtedy będzie można sprawdzić skuteczność SHR-4849 w większej grupie pacjentów i porównać go z dotychczasowymi standardami. Zdaniem dr Linlin Wang z Affiliated Cancer Hospital of Shandong First Medical University, która kierowała badaniem, wstępne wyniki uzasadniają dalszy rozwój tej terapii i dają podstawy do nadziei, że "pocisk kierowany" rzeczywiście trafi do praktyki klinicznej.
Źródło: cowzdrowiu.pl
