Celem badania była ocena całkowitego przeżycia (overall survival – OS) u pacjentów z nieresekcyjnym HCC, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia ogólnoustrojowego. Objęło ono 668 dorosłych pacjentów z potwierdzonym histologicznie zaawansowanym HCC, którzy nie kwalifikowali się do leczenia chirurgicznego lub terapii miejscowej bądź doszło u nich do progresji po takim leczeniu. Do kryteriów włączenia należały wynik w skali Child-Pugh 5 lub 6 oraz status sprawności według ECOG 0 lub 1. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do otrzymywania dożylnie niwolumabu (1 mg/kg) oraz ipilimumabu (3 mg/kg) co 3 tygodnie przez maksymalnie 4 dawki, a następnie monoterapii niwolumabem 480 mg co 4 tygodnie, lub do leczenia doustnym lenwatynibem (8 mg lub 12 mg na dobę w zależności od masy ciała) albo sorafenibem (400 mg 2 razy dziennie). Randomizacja była stratyfikowana według etiologii choroby (HBV, HCV, brak infekcji), obecności makronaczyniowej inwazji i/lub przerzutów pozawątrobowych, a także stężenia α-fetoproteiny w surowicy (
Spośród 668 pacjentów 335 przydzielono do grupy otrzymującej niwolumab z ipilimumabem, a 333 do grupy leczonej lenwatynibem lub sorafenibem (275 osób otrzymało lenwatynib, 50 – sorafenib). Spośród leczonych terapię zakończyło 100% pacjentów w grupie immunoterapii oraz 95% w grupie porównawczej. Progresja choroby była powodem zakończenia leczenia u 40% leczonych niwolumabem z ipilimumabem i 69% osób otrzymujących lenwatynib lub sorafenib. Po medianie obserwacji wynoszącej 35,2 miesiąca (zakres międzykwartylowy: 31,1–39,9), OS było istotnie dłuższe w grupie niwolumabu z ipilimumabem niż w grupie lenwatynibu lub sorafenibu (23,7 miesiąca [95% CI 18,8–29,4] vs 20,6 miesiąca [17,5–22,5]; współczynnik ryzyka (hazard ratio – HR) 0,79 [0,65–0,96]; p=0,018). Przeżycie 2-letnie wyniosło odpowiednio 49% vs. 39%, a 3-letnie – 38% vs. 24%. Analizy dodatkowe potwierdziły wyższość immunoterapii zarówno w porównaniu z lenwatynibem (HR 0,77), jak i z sorafenibem (HR 0,42). Obiektywna odpowiedź na leczenie została potwierdzona u 36% pacjentów leczonych niwolumabem z ipilimumabem i u 13% w grupie kontrolnej (p
Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 84% pacjentów z grupy immunoterapii oraz u 91% leczonych lenwatynibem lub sorafenibem. Działania niepożądane 3. lub 4. stopnia były obecne odpowiednio u 41% vs 42% pacjentów, a prowadzące do przerwania leczenia – u 18% vs 10%. Zgony związane z leczeniem odnotowano u 12 pacjentów w grupie immunoterapii oraz u 3 osób w grupie kontrolnej. Zgony spowodowane działaniami immunologicznymi (w tym zapaleniem wątroby, niewydolnością wątroby czy niedokrwistością autoimmunohemolityczną) wystąpiły jedynie w grupie niwolumabu z ipilimumabem. Wydłużenie czasu do pogorszenia objawów ocenianego za pomocą skali HCS (Hepatobiliary Cancer Subscale) było istotnie większe w grupie immunoterapii: 2,6 vs. 2,1 miesiąca (HR 0,76; p=0,0059). Dodatkowo obserwowano trend poprawy jakości życia ocenianej według kwestionariuszy FACT-Hep (Functional Assessment of Cancer Therapy – Hepatobiliary) i EQ-5D-3L (EuroQol five-dimension three-level).
Leczenie skojarzone niwolumabem z ipilimumabem przyniosło istotną poprawę przeżycia całkowitego w porównaniu z lenwatynibem lub sorafenibem u pacjentów z nieresekcyjnym HCC w leczeniu pierwszej linii. Profil bezpieczeństwa był możliwy do opanowania, a nowe zagrożenia nie zostały zidentyfikowane. Wyniki te wspierają stosowanie niwolumabu z ipilimumabem jako skutecznej opcji terapeutycznej u chorych z zaawansowanym, nieresekcyjnym HCC.
