Podczas sesji głównej Europejskiego Kongresu Towarzystwa Onkologicznego (ESMO) w Berlinie zespół Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie zaprezentował wyniki niekomercyjnego badania klinicznego EFTISARC-NEO dotyczącego innowacyjnego leczenia mięsaków. Jaki był cel tego badania i dlaczego mięsaki tkanek miękkich wciąż pozostają tak trudną chorobą w leczeniu?
Mięsaki tkanek miękkich to grupa rzadkich nowotworów złośliwych, które wywodzą się z tkanki mezenchymalnej – podobnie jak mięśnie czy naczynia krwionośne. Mięsaki stanowią zaledwie 1 proc. nowotworów złośliwych, co w populacji polskiej przekłada się na około 1000 nowych zachorowań rocznie. Są to choroby rzadkie, ich leczenie wciąż stanowi dla nas duże wyzwanie kliniczne. U większości chorych jesteśmy w stanie przeprowadzić leczenie chirurgiczne polegające na wycięciu guza pierwotnego. U części pacjentów z chorobą ograniczoną, u których – na podstawie biopsji przedoperacyjnej – mamy stwierdzoną w tkance nowotworowej wysoką złośliwość histologiczną, a guz jest dużych rozmiarów, dodatkowo stosujemy radioterapię przedoperacyjną. Ma ona zmniejszyć ryzyko wznowy miejscowej.
Radioterapia rzeczywiście zmniejsza ryzyko wznowy miejscowej, natomiast nie ma wpływu na powstanie przerzutów odległych, a to największy problem w leczeniu chorych na mięsaki tkanek miękkich, ponieważ u około 30-40 proc. pacjentów, którzy mają niekorzystne cechy rokownicze (wysoki stopień złośliwości histologicznej, duży rozmiar guza), dochodzi do nawrotu choroby. Gdy ma on postać przerzutów odległych (najczęściej w przypadku mięsaków tkanek miękkich przerzuty lokalizują się w płucach), nasze możliwości terapeutyczne są mocno ograniczone. Od wielu lat stosujemy te same leki cytostatyczne (oparte na doksorubicynie), ale niestety tylko u części pacjentów jesteśmy w stanie uzyskać wydłużenie przeżycia.
W badaniu klinicznym EFTISARC-NEO zastosowaliśmy innowacyjne leczenie w momencie, kiedy choroba jeszcze nie jest zaawansowana. Wiemy z badań prowadzonych w innych nowotworach, że zastosowanie immunoterapii ma największą skuteczność na wcześniejszym etapie choroby. Dlatego zastosowaliśmy immunoterapię u pacjentów, u których nie doszło do rozsiewu choroby nowotworowej, a jest planowane leczenie chirurgiczne. Chcieliśmy wykorzystać ten moment w leczeniu standardowym, kiedy pacjenci otrzymują radioterapię przedoperacyjną (i oczekują na planowany zabieg operacyjny), by dodać innowacyjne leczenie. Nasze badanie przede wszystkim miało na celu sprawdzenie, czy w ten sposób możemy poprawić odpowiedź patologiczną w tkance nowotworowej. Nie chcieliśmy opóźniać leczenia chirurgicznego, dlatego całe dodatkowe leczenie zrealizowaliśmy w okresie radioterapii, która jest stosowana standardowo w tej grupie chorych.
W ramach badania EFTISARC-NEO pacjenci poddawani radioterapii otrzymywali immunoterapię wraz z eftilagimodem alfa (rozpuszczalny LAG-3). Dlaczego takie właśnie połączenie leków o różnym mechanizmie działania?
Chcieliśmy połączyć dwa leki immunomodulujące, ponieważ z badań klinicznych w chorobie zaawansowanej wiemy, że pembrolizumab działa tylko u 10-15% chorych na mięsaki tkanek miękkich. Wiemy również, że kombinacje różnych leków immunomodulujących mogą przynieść efektywniejsze pobudzenie układu odpornościowego. Pembrolizumab to przeciwiciało anty-PD-1. Eftilagimod alfa to cząsteczka jeszcze niezarejestrowana: jest to rozpuszczalne białko LAG-3, które aktywuje komórki prezentujące antygeny nowotworowe. Zatem połączenie tych terapii o uzupełniającym się działaniu ma wzmocnić przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Ponadto połączenie immunoterapii z radioterapią, która zwiększa uwalnianie antygenów nowotworowych i moduluje mikrośrodowisko guza, daje jeszcze większą szansę na pobudzenie układu odpornościowego.
Jakie były wyniki badania?
Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była odpowiedź patologiczna, którą ocenialiśmy na podstawie mediany włóknienia w tkance nowotworowej. Z opublikowanych do tej pory danych wynika, że zastosowanie radioterapii przedoperacyjnej pozwala uzyskać medianę włóknienia około 15 proc. W naszym badaniu wyniosła ona 51,5 proc.
Wyniki, które zaobserwowaliśmy, przekroczyły nasze oczekiwania: nie spodziewaliśmy się aż tak wysokiego odsetka mediany włóknienia tkanki nowotworowej. Wybraliśmy taki punkt końcowy badania, ponieważ z danych literaturowych wynika, że włóknienie tkanki nowotworowej po leczeniu przedoperacyjnym najbardziej koreluje z poprawą przeżyć chorych, czyli ze zmniejszeniem ryzyka nawrotu choroby nowotworowej.
Oczywiście poza pierwszorzędowym punktem końcowym będziemy także oceniać przeżycia wolne od nawrotu choroby oraz przeżycia całkowite, ale one wymagają dłuższego okresu obserwacji. Mamy również szeroko zakrojone badania translacyjne, które pozwolą nam lepiej zrozumieć biologię nowotworu oraz zmiany, które zachodzą pod wpływem leczenia przedoperacyjnego.
Ilu pacjentów wzięło udział w badaniu?
To badanie prowadziliśmy tylko w Narodowym Instytucie Onkologii, ponieważ jesteśmy ośrodkiem referencyjnym dla chorych na mięsaki tkanek miękkich. Dzięki temu byliśmy w stanie zrekrutować 40 pacjentów (takie było założenie) w ciągu 18 miesięcy, co jest dość dużym wyzwaniem w przypadku chorób rzadkich.
W zespole byli nie tylko onkolodzy, ale też m.in. radioterapeuci. Konieczny jest interdyscyplinarny zespół?
Tak. Żadnego badania nie da się przeprowadzić w pojedynkę. To był ogromny zespół pracujący razem – radioterapeuci, chirurdzy, onkolodzy, radiolodzy, patomorfolodzy, biolodzy, koordynatorzy, pielęgniarki. Wysiłek zespołu był bardzo duży i nie byłby możliwy, gdybyśmy tak blisko ze sobą nie współpracowali. Taka współpraca i interdyscyplinarny zespół to jest coś, co w przypadku leczenia chorych na mięsaki tkanek miękkich jest standardem na świecie, a także w naszej klinice.
Prezentacja na sesji głównej ESMO to dowód na to, że w ostatnim roku było to jedno z kluczowych badań w onkologii…
Kiedy razem z dr. Pawłem Sobczukiem rozpoczynaliśmy ten projekt, nie przypuszczaliśmy nawet, że jego wyniki zaprezentujemy podczas głównej sesji konferencji ESMO. Środowisko bardzo ciepło przyjęło wyniki, i były one prezentowane nie tylko na konferencji ESMO, ale także na największym dorocznym zjeździe towarzystwa zrzeszającego lekarzy i naukowców zajmujących się mięsakami (CTOS). Bardzo nas to cieszy, ponieważ nasze badanie poszerzy wiedzę na temat leczenia przedoperacyjnego i biologii mięsaków tkanek miękkich, co pozwoli bardziej precyzyjnie planowć duże randomizowane badania kliniczne. Takie badania są możliwe wyłącznie we współpracy międzynarodowej – ze względu na rzadkość choroby.
Badanie EFTISARC-NEO udało się zaprojektować i przeprowadzić dzięki współpracy Narodowego Instytutu Onkologii z Agencją Badań Medycznych?
Jestem przekonana, że to badanie nigdy nie zostałoby zrealizowane, gdyby nie grant, który uzyskaliśmy od Agencji Badań Medycznych. Do przeprowadzenia tego badania II fazy niezbędne były spore środki (ok. 7 mln PLN), ponieważ zastosowaliśmy tam nowoczesną terapię oraz zaplanowaliśmy szerokie badania translacyjne tak, by w przyszłości lepiej projektować badania kolejnych faz.
Wyniki badania są krokiem w stronę nowego standardu leczenia mięsaków tkanek miękkich?
Taką mamy nadzieję. W środowisku międzynarodowym trwają teraz debaty nad projektem randomizowanego badania trzeciej fazy – jak je zaplanować, jak zrealizować, jak sprawdzić, czy może to być nowy standard leczenia. Dr Paweł Sobczuk jest częścią zespołu, który pracuje nad projektem badania randomizowanego III fazy w grupie EORTC. Większość ośrodków jest bardzo chętna do wzięcia udziału w tym badaniu, ale zdajemy sobie sprawę, że jest to duże wyzwanie pod względem finansowym i organizacyjnym.
Badanie jest już zakończone, co oznacza, że nowi pacjenci nie mogą dostać takiego leczenia i muszą czekać na kolejne fazy badań?
Tak. Pacjenci, którzy zostali włączeni do badania, są obecnie w fazie dwuletniej obserwacji, później będą obserwowani już poza badaniem klinicznym. Nie możemy już włączać nowych pacjentów do badania.
Pomysł na badanie i prezentacja podczas kongresu ESMO pokazuje, że polska medycyna, jeśli chodzi o leczenie mięsaków, jest w światowej czołówce?
Na pewno jesteśmy zauważalni na arenie międzynarodowej. Podczas dorocznego kongresu CTOS nasz zespół KNTMKiCz miał dwie prezentacje ustne i dziewięć prezentacji plakatowych, co potwierdza nasz wkład naukowy w tej dziedzinie.
To właśnie Pani prezentowała wyniki podczas kongresu ESMO…
Tak, było to stresujące doświadczenie, ale przede wszystkim ogromne wyróżnienie. Byłam bardzo pozytywnie zaskoczona i wzruszona tym, jak wiele miłych komentarzy otrzymałam od ekspertów z całego świata.
Skoro tworzycie taki dobrze współpracujący zespół, czy może Pani zdradzić więcej planów na przyszłość?
Na pewno chcielibyśmy prowadzić dalsze badania nad leczeniem przedoperacyjnym chorych na mięsaki tkanek miękkich, bo widzimy tu ogromną potrzebę poprawy. Mamy pacjentów, u których stosujemy dodatkowo chemioterapię przedoperacyjną z uwagi na szczególnie wysokie ryzyko nawrotu choroby. Uważamy, że w tej grupie chorych warto byłoby połączyć chemioterapię z immunoterapią – także w trakcie radioterapii przedoperacyjnej. Liczymy na to, że uda nam się pozyskać środki na kontynuację naszych badań, których podstawowym celem jest poprawa rokowania naszych pacjentów.
Zespół badawczy badania EFTISARC-NEO
Dr n. med. Katarzyna Kozak, dr n. med. Paweł Sobczuk (liderzy projektu), dr n. med. Tomasz Świtaj, dr n. med. Paweł Rogala, dr n. med. Paulina Jagodzińska-Mucha, lek. Anna Mariuk-Jarema, lek. Joanna Placzke, dr n. med. Michał Wągrodzki, dr hab. n. med. Anna Szumera-Ciećkiewicz, dr n. med. Aneta Borkowska, prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, lek. Konrad Zaborowski, lek. Maria Krotewicz, prof. dr hab. n. med. Elżbieta Sarnowska, mgr Aleksandra Wiśniewska, lek. Anna Klimczak.
