W sierpniu 2026 r. firmy ogłosiły pozytywne wyniki badania III fazy z udziałem szczepionki przeciwnowotworowej opartej na technologii mRNA – intismeran autogene. Badanie objęło 1137 pacjentów z czerniakiem wysokiego ryzyka po operacji, w leczeniu uzupełniającym. Wstępne zaprezentowane wyniki są bardzo pozytywne. Mamy pierwszą spersonalizowaną szczepionkę przeciwnowotworową?
Mamy pierwsze badanie trzeciej fazy, które pokazuje, że szczepionka lecznicza przynosi efekty. To szczepionka oparta na technologii mRNA, szczepionka lecznicza. Już wcześniej mieliśmy szczepionki chroniące przed nowotworem: to szczepionki przeciw wirusowi HPV czy HBV (wirusowi zapalenia wątroby typu B). Teraz pierwszy raz mamy wyniki badania trzeciej fazy szczepionki spersonalizowanej, przeznaczonej dla pacjentów z czerniakiem, u których istnieje wysokie ryzyko nawrotu choroby.
Konstrukcja i sama koncepcja działania szczepionki mRNA są rzeczywiście fenomenalne.
Na czym polega przełomowe działanie tej szczepionki?
Nowotwór ma wiele mechanizmów, żeby „uciec” przed układem immunologicznym i ukryć te swoje fragmenty, na które mógłby działać układ immunologiczny, ponieważ są one inne (to tzw. neoantygeny). W przypadku czerniaka immunoterapia anty PD-1 (niwolumab, pembrolizumab) aktywuje układ immunologiczny do walki z nowotworem. Paradoksalnie jednak działa ona dużo lepiej, gdy nowotwór jest zaawansowany (w stopniu czwartym) niż w leczeniu uzupełniającym po usunięciu guza. To znaczy – w leczeniu uzupełniającym immunoterapia także działa, jednak słabiej: zmniejsza ryzyko nawrotu o ok. 17–20 proc. Można powiedzieć, że w onkologii jest to niezły wynik, ale na pewno chcielibyśmy więcej, ponieważ oznacza to, że jeśli chory miał 70 proc. ryzyka nawrotu, to po podaniu immunoterapii jego ryzyko zmniejszy się do ok. 50 procent. To mniej, ale nadal dużo.
Dlaczego immunoterapia nie działa tak dobrze w leczeniu uzupełniającym, jak w przypadku nowotworu zaawansowanego, przerzutowego?
Generalnie immunoterapia aktywuje układ immunologiczny w sposób – można powiedzieć – całkowicie ślepy. W przypadku przerzutów jest znacznie więcej komórek nowotworowych. Komórki układu immunologicznego trafiają na komórki nowotworowe, których jest dużo, dlatego leczenie jest skuteczne.
Po usunięciu nowotworu – gdy podajemy immunoterapię w leczeniu uzupełniającym, pooperacyjnym – w organizmie są już tylko pojedyncze komórki nowotworowe. One same nie „wzbudzą” odpowiedzi immunologicznej. Są komórki układu odpornościowego, które zetknęły się z nowotworem, ale jest ich mało. Dlatego immunoterapia działa, ale mniej skutecznie.
Wróćmy do koncepcji działania nowej szczepionki…
Koncepcja szczepionki mRNA polega na tym, że wycinamy nowotwór, badamy go za pomocą NGS i identyfikujemy te fragmenty nowotworu, które są inne niż komórki organizmu, czyli neoantygeny. I wtedy możemy dla konkretnego pacjenta wykonać szczepionkę zawierającą – tak jak w tym przypadku – 34 neoantygeny, czyli charakterystyczne mutacje nowotworu danego pacjenta. Szczepionka jest indywidualna, spersonalizowana, a mRNA odpowiada za to, żeby wyprodukować konkretne białka – neoantygeny czerniaka.
Pacjent dostaje standardową immunoterapię, dzięki temu układ immunologiczny jest wzbudzany. Po podaniu szczepionki układ immunologiczny ma szansę zaktywować się przeciwko „swojemu” nowotworowi i zwalczyć resztkowe komórki nowotworowe, których inaczej by nie znalazł.
Szczepionka nie będzie więc działać samodzielnie, tylko razem z immunoterapią?
Tak. Mechanizm działania szczepionek generalnie polega na tym, że podaje się fragment wirusa, bakterii, nowotworu, by wzbudzić odpowiedź układu immunologicznego. W przypadku nowotworu jednak ta odpowiedź musi być dodatkowo wystymulowana, dlatego stosujemy dodatkowo immunoterapię. To jest leczenie skojarzone.
W badaniu klinicznym wzięło udział na świecie 1137 pacjentów, w tym 51 z Polski. Jak wyglądało takie leczenie?
W Narodowym Instytucie Onkologii w badaniu trzeciej fazy wzięło udział 51 chorych. Badanie było przeznaczone dla pacjentów, którzy mieli albo „grube” czerniaki o wysokim ryzyku nawrotu, albo czerniaki z przerzutami do węzłów chłonnych lub tkanki podskórnej (trzeci stopień zaawansowania). Czerniaki musiały być usunięte – jak również usunięte musiały być przerzuty regionalne, jeśli były. Generalnie ci pacjenci standardowo kwalifikowaliby się do leczenia uzupełniającego (które – to warto podkreślić – jest w Polsce refundowane).
Następnie wysyłaliśmy materiał z guza do badania NGS, był on szczegółowo analizowany. Po dwóch tygodniach już wiedzieliśmy, czy analiza była skuteczna (zawsze mogą pojawić się błędy; zdarzało się, że materiał był źle dobrany albo doszło do degradacji DNA, jednak warto podkreślić, że w miarę postępu badania wszyscy nabieraliśmy doświadczenia i w rezultacie tylko ok. 5 proc. materiałów nie udało się zanalizować).
Po ok. 4 tygodniach otrzymywaliśmy zindywidualizowaną szczepionkę: kilkanaście dawek preparatu, opracowanego indywidualnie dla pacjenta.
Leczenie uzupełniające rozpoczynaliśmy podawaniem immunoterapii, a po ok 6–8 tygodniach (dwóch cyklach immunoterapii) podawaliśmy już szczepionkę z immunoterapią. Leczenie (podawanie immunoterapii i szczepionki co ok. trzy tygodnie) trwało maksymalnie w sumie przez rok.
Co już dziś wiemy o skuteczności tej szczepionki w połączeniu z immunoterapią?
Wcześniejsze badania drugiej fazy, po około pięciu latach obserwacji, pokazały, że dodanie szczepionki do pembrolizumabu powodowało o ok. 60 proc. zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby lub zgonu, w porównaniu z immunoterapią. To bardzo dużo, jednak trzeba przyznać, że wiele wcześniejszych fantastycznych pomysłów naukowych sprawdzało się w teorii albo w badaniach na myszach, ale nie sprawdzały się w badaniach na ludziach. Dlatego wyniki wcześniejszych badań nie były mocno komunikowane, mimo że wyniki badań drugiej fazy okazały się bardzo pozytywne. Czekaliśmy na badania trzeciej fazy.
Obecnie mamy już wyniki badania trzeciej fazy: dwa punkty końcowe zostały spełnione. Nie mogę jeszcze mówić o szczegółowych wynikach badań – do ich prezentacji w październiku podczas ESMO nie możemy opowiadać o pełnych wynikach tego badania.
Zostaną one zaprezentowane podczas tegorocznego ESMO?
Na pewno to badanie zostanie zaprezentowane, prawdopodobnie podczas sesji prezydenckiej, ponieważ ten mechanizm działania szczepionki mRNA będzie bardzo uniwersalny. Na podobne szczepionki mRNA czeka rak płuca, rak nerki, rak pęcherza, rak piersi potrójnie ujemny: w tych nowotworach już toczą się badania kliniczne.
Ta technologia jest przełomowa: pierwszy raz potwierdzono, że taki mechanizm faktycznie się sprawdza. Zobaczmy zresztą, jak szybko technologia mRNA się rozwija. Wyprodukowanie szczepionki przeciw COVID-19 zajęło około roku, mimo że to był prosty mechanizm. Obecnie już po ok. 4 tygodniach otrzymujemy zindywidualizowaną szczepionkę dla chorego. Jak widać, rozwój technologii mRNA jest obecnie niebywały, a dzieje się na naszych oczach.
Obecnie coraz więcej szczepionek przeciwwirusowych zaczyna być opartych na technologii mRNA, pojawiają się też szczepionki łączące dwa, trzy wirusy w jednej szczepionce. Przede wszystkim jednak szczepionka mRNA zmienia perspektywę dla nowotworów. Zawsze mieliśmy problem, że immunoterapia, którą podajemy, jest nieswoista – aktywuje układ immunologiczny, ale aktywuje go również przeciwko własnemu organizmowi i do końca nie potrafimy przewidzieć, u którego pacjenta zadziała najskuteczniej, w jakim stopniu zaktywuje układ immunologiczny przeciwko nowotworowi.
Szczepionka przeciwnowotworowa to następny poziom rozwoju immunoterapii.
Dla polskich pacjentów bardzo ważna była też możliwość udziału w tym badaniu klinicznym i otrzymania innowacyjnego leczenia?
Jak wspomniałem, w badaniu klinicznym wzięło udział 51 pacjentów z Polski, mieliśmy więc duży wpływ na jego wyniki. We wszystkich ważnych badaniach klinicznych dotyczących czerniaka Polska uczestniczyła, dzięki temu setki polskich pacjentów przez ostatnie lata odniosło korzyści z bardzo nowoczesnego leczenia. To nie jest proste: zawsze staramy się starannie dobierać badania kliniczne, które proponujemy pacjentom, sprawdzają je także komisje bioetyczne. Nie każde badanie kończy się jednak sukcesem – w onkologii dotyczy to jednego na 4– 5 badań.
Czy takie leczenie będzie dostępne szeroko dla polskich pacjentów? A jeśli tak, to kiedy?
Wszyscy chcielibyśmy, żeby to było jak najszybciej. Poczekajmy jednak na oficjalną prezentację wyników badań podczas ESMO, a później przyjdzie czas na rejestrację szczepionki. Mamy nadzieję, że stanie się to za 1–1,5 roku. Mam nadzieję, że będzie ona też refundowana w Polsce.
Oczywiście, nie wiemy jeszcze, jaki będzie koszt szczepionki, jednak trzeba zdawać sobie sprawę, że jeśli zmniejszamy – co pokazały wyniki badania klinicznego drugiej fazy – ryzyko nawrotu choroby, przerzutów odległych i zgonów o 60 proc. w stosunku do leczenia uzupełniającego immunoterapią, to oznacza, że ok. 60 proc. pacjentów mniej będzie miało chorobę przerzutową i nie będzie wymagało leczenia w stopniu zaawansowanym. Tak więc na pewno podanie szczepionki to oszczędność późniejszych kosztów. Nie mówiąc już o zysku dla pacjenta, który po prostu będzie wyleczony.
W Pana głosie, gdy mówi Pan o tej szczepionce, słychać niekłamany entuzjazm...
Nie tylko ja mam ten entuzjazm. O tej szczepionce mówi się we wszystkich serwisach medycznych; gdy ogłoszono wstępne wyniki badań, w BBC i CNN mówiono o tym co pół godziny. Zapewne będzie tak samo, gdy zostaną przedstawione w pełni wyniki badań trzeciej fazy.
Pamiętamy, jakim przełomem było wprowadzenie imatynibu – w GIST to był niesamowity przełom. Od tego czasu aż takiego przełomu w onkologii nie było. Owszem, rozwijano immunoterapię, jednak chcieliśmy, żeby była ona stosowana w sposób spersonalizowany. Teraz po raz pierwszy wydaje się, że efekt spersonalizowany da się osiągnąć.
Ten sam sposób myślenia może spowodować opracowanie szczepionki np. w raku płuca, raku nerki, raku pęcherza?
Takie badania kliniczne już są prowadzone. Myślę, że przez najbliższe 5 lat będziemy mieć ogromną zmianę, pojawi się wiele tego typu szczepionek.
Obecnie w onkologii – oprócz szczepionek przeciwnowotworowych – mocno badane są jeszcze dwa inne mechanizmy leczenia: koniugaty, czyli przeciwciała połączone z lekiem, by dostarczyć go bezpośrednio do nowotworu, oraz terapie komórkowe: CAR-T, TILs. W medycynie zawsze jest taka fala wznosząca, kiedy dochodzi do wielu odkryć; a później mamy pewną stagnację, niektóre koncepcje są weryfikowane negatywnie. Obecnie jest fala bardzo mocno wznosząca się. Dotyczy to szczególnie mRNA. Ten mechanizm może okazać się skuteczny w wielu chorobach. Gdy coś chcielibyśmy zniszczyć w naszym organizmie za pomocą naszego układu immunologicznego, musimy go „wyzwolić”, odblokować, nakierować właśnie na ten czynnik. Być może będzie to otwarcie drzwi nie tylko w onkologii, ale też np. w neurologii, kardiologii. Przede wszystkim jednak właśnie w onkologii.
Dlaczego tę pierwszą szczepionkę udało się opracować właśnie dla czerniaka?
Czerniak jest nowotworem bardzo mocno immunogennym. Najwięcej przełomowych terapii dotyczących immunoterapii najpierw pojawiało się właśnie w czerniaku. Później z reguły także w raku płuca, raku nerki i innych nowotworach.
Istotne jest również to, że w czerniaku dużo większy odsetek chorych ma usuniętą zmianę, często wraz z przerzutami do węzłów chłonnych. W raku płuca jest znacznie mniej chorych, których udaje się radykalnie zoperować, dlatego nawet wykonanie badania z leczeniem pooperacyjnym jest trudniejsze – trzeba mieć materiał z usunięcia radykalnego guza.
Pamiętajmy jednak, że wielu pacjentów z czerniakiem nigdy nie będzie wymagać otrzymania tej szczepionki. W przypadku wcześnie wykrytego czerniaka istnieje 98–99 proc. prawdopodobieństwa, że czerniak nigdy nie nawróci, nie ma żadnych wskazań do podawania szczepionki. Szczepionka będzie natomiast szczególnie ważna w przypadku chorych wysokiego ryzyka, z tzw. grubymi czerniakami, albo z przerzutami do węzłów chłonnych (stopień III zaawansowania)
To jeszcze kwestia przyszłości, ale – gdy szczepionka już się pojawi – czy nasz system ochrony zdrowia to udźwignie? Trzeba wykonać badanie NGS, które wciąż w wielu nowotworach nie jest jeszcze w Polsce refundowane, a potem wyprodukować szczepionkę…
Bardzo ważna będzie logistyka, właściwe zabezpieczenie materiału z guza. Jeśli chodzi o czerniaka, to tu nie mam obaw, jeśli chodzi o organizację leczenia. Na pewno tego typu leczenie będzie mogło być prowadzone wyłącznie w ośrodkach wysokospecjalistycznych. W Polsce czerniak jest leczony tylko w 35 ośrodkach. Powinny one mieć właściwe zaplecze, możliwość wykonania badań.
Podobnie jak to się obecnie dzieje w przypadku CAR-T – materiał będzie wysyłany do wyznaczonego laboratorium, żeby wykonać indywidualną szczepionkę?
Tak, sądzę jednak, że powstanie dużo więcej fabryk, które będą produkowały leki i szczepionki mRNA, ponieważ jest to dużo prostsza technologia niż w przypadku CAR-T. Na świecie na czerniaka choruje ok. 340–350 tys. osób rocznie, ok. 10 proc. z nich kwalifikowałoby się do podania takiej szczepionki. Sądzę więc, że jedna fabryka nie wystarczy, zwłaszcza jeśli pojawia się szczepionki mRNA także w innych nowotworach.
Logistyka będzie tu bardzo ważna. Szczepionki przeciw COVID-19 były produkowane i wysyłane w dużej ilości, tu zestaw indywidualnych szczepionek musi być wysyłany osobno: kilkanaście fiolek dla jednego pacjenta. Sam jestem bardzo ciekawy, co się będzie działo w tym zakresie.
Poczekajmy jednak na pełne ujawnienie wyników badania, na rejestrację szczepionki w USA i w Europie.
Warto jednak powiedzieć, że ta szczepionka nie jest jedyną, jaka obecnie jest badana w czerniaku. W NIO prowadzimy też badanie z inną szczepionką mRNA – u chorych z nowotworem zaawansowanym, którą możemy dodać do skojarzonej immunoterapii. To również bardzo interesująca koncepcja: ta szczepionka z kolei działa na mechanizm oporności na immunoterapię.
W ciągu pół roku możemy spodziewać się kolejnych wyników badań z kolejnymi szczepionkami?
Tak sądzę.
Ten sposób leczenia zastąpi samą immunoterapię?
Myślę, że wskazania będą podzielone. W przypadku leczenia uzupełniającego – sądzę, że będziemy leczyć szczepionką w połączeniu z immunoterapią. W chorobie przerzutowej raczej nadal będziemy stosować skojarzoną immunoterapią, ale być może pojawi się tu właśnie jeszcze dodatkowa szczepionka działająca na mechanizmy oporności.
Gdy zaczynałem zajmować się czerniakiem, rekomendacje jego leczenia mieściły się na jednej stronie. Już teraz mamy cztery strony algorytmów: to zmiana dokonała się w ostatnich 8 latach, a rozwój będzie jeszcze bardziej imponujący.
