Jedna z najnowocześniejszych terapii w onkologii: immunoterapia z użyciem limfocytów TILs (Tumor-Infiltrating Lymphocytes), czyli komórek odpornościowych, które naturalnie przedostają się do wnętrza guza nowotworowego i są zdolne do niszczenia komórek raka. Skąd pomysł na takie badanie i co komórki TILs mogą zmienić w medycynie?
Terapia TILs jest już dostępna w Stanach Zjednoczonych, w Izraelu, częściowo w Azji, a z krajów Europy – w Danii. Ta terapia komórkowa jest wykorzystywana w leczeniu guzów litych. W hematoonkologii jest dostępna terapia CAR-T: są produkty zarejestrowane, wdrożone także w polski system refundacyjny, są także projekty akademickie, prowadzone dzięki finansowaniu ABM.
My postanowiliśmy zaproponować terapię TILs, ponieważ ma bardzo dobre wyniki odpowiedzi klinicznej u pacjentów, jest duża liczba publikacji na ten temat. W USA terapia TILs, tworzona przez ośrodki akademickie w ramach badań klinicznych, jest dostępna już od ponad 10 lat. W 2024 roku został zarejestrowany przez FDA w Stanach Zjednoczonych pierwszy preparat komercyjny TILs – w leczeniu czerniaka.
TILs to terapia komórkowa, podobnie jak terapia CAR-T. Czym terapia TILs różni się od CAR-T?
W przypadku CAR-T do komórek wtłaczany jest wirus, dochodzi do modyfikacji genetycznej, a następnie komórki są namnażane i podawane pacjentowi. W przypadku TILs nie ma żadnej modyfikacji genetycznej. Izolujemy komórki układu odpornościowego, które znajdują się w środku guza i są nauczone skutecznej walki z nim. Ponieważ jednak komórka nowotworowa dzieli się od kilkudziesięciu do kilkuset razy szybciej niż komórka układu odpornościowego, to sam układ odpornościowy nie nadąży samoistnie zwalczyć nowotworu.
Dzięki temu, że izolujemy limfocyty z guza, poddajemy je różnym procesom namnażania, odżywiania, to uzyskujemy ich miliardy. Następnie przygotowywany jest preparat, który po zakończeniu wszystkich procedur rejestracyjnych będzie podawany pacjentkom z rakiem jajnika w protokole obejmującym wcześniejsze zastosowanie chemioterapii.
Dzięki zastosowaniu tej terapii wspomagamy układ odpornościowy. To są nasze własne komórki, nie ma żadnego materiału obcego, nie ma wirusa. Dlatego jest to bardzo bezpieczne leczenie niemające działań ubocznych. Trzeba jednak pamiętać, że cała procedura leczenia wymaga ścisłego monitorowania, a działania niepożądane mogą wiązać się m.in. z leczeniem przygotowującym pacjentkę oraz podaniem interleukiny 2. Projekt jest również finansowany przez Agencję Badań Medycznych
Podobnie jak w przypadku CAR-T to lek stworzony dla konkretnego pacjenta?
Lek powstaje z guza konkretnego pacjenta i może być zastosowany tylko u niego. Dodatkowo jest to lek celowany, ponieważ komórki są wyizolowane z guza nowotworowego i nauczone walki z nim. To leczenie, które nie obciąża pacjenta, w odróżnieniu np. od chemioterapii, która nie odróżnia komórki zdrowej od chorej, dlatego może negatywnie wpływać na stan organizmu, powodować działania niepożądane.
Na świecie terapie komórkowe rozwijają się coraz bardziej w ramach badań klinicznych. To technologie w zupełnie innym standardzie wytwarzania, w ogromnej sterylności. Terapia TILs to technologia, która dopiero wkracza do Europy. Uczymy się od Stanów Zjednoczonych, od Azji, jak ją wprowadzać.
Na jakim jesteśmy obecnie etapie w Polsce, jeśli chodzi o wprowadzenie terapii TILs?
Jesteśmy pierwszym ośrodkiem w Polsce i tej części Europy, który ma pełne zaplecze laboratoryjne w standardzie GMP, spełniające najwyższe standardy do wytwarzania terapii komórkowej. Mamy duże laboratorium wyposażone w taki sam sprzęt, jak laboratoria w Stanach Zjednoczonych. W ramach grantu z ABM na projekty biomedyczne mogliśmy opracować technikę pobrania guza, jego transportu, izolacji komórek z guza, określenia ich pełnego fenotypu (czyli jakiego rodzaju są komórki, w jakim stanie kondycyjnym), ich namnażania do takich ilości, by odpowiadały preparatowi komercyjnemu. Wystandaryzowaliśmy wytwarzanie produktu leczniczego terapii zaawansowanej w naszych laboratoriach. Stworzyliśmy też laboratorium badania kontroli jakości produktów leczniczych. Wykonujemy wszystkie testy kontrolne, mikrobiologiczne, na obecność różnych patogenów, a dodatkowo badania wirusowe.
Preparat musi być całkowicie bezpieczny dla pacjenta, dlatego wykonujemy kilkadziesiąt badań diagnostycznych każdego preparatu, by zapewnić odpowiednią jakość produktu.
Najpierw mieliśmy grant przedkliniczny, który służył do opracowania własnej technologii i metodyki izolacji i produkcji, badań bezpieczeństwa i jakości produktu. W oparciu o nasze prace, wspólnie z Kliniką Ginekologii Onkologicznej Narodowego Instytutu Onkologii napisaliśmy projekt badania klinicznego, na które otrzymaliśmy finansowanie z Agencji Badań Medycznych.
Kiedy pierwsza pacjentka otrzyma lek?
Zgodnie z planem, pierwsza pacjentka ma zostać włączona do leczenia pod koniec roku, gdy przejdziemy procedury rejestracyjne. Te kilka miesięcy to czas, kiedy musimy zarejestrować badanie kliniczne.
Dlaczego projekt badania dotyczy właśnie raka jajnika?
Nie wszystkie guzy lite nadają się do tego typu terapii. Najpierw zweryfikowaliśmy dane z Narodowego Instytutu Onkologii, a także dane Krajowego Rejestru Nowotworów: sprawdziliśmy które nowotwory występują najczęściej, które z nich powodują największą śmiertelność, które wiążą się z najkrótszym czasem od momentu rozpoznania do zgonu, a także jakie są dla nich dostępne skuteczne opcje terapeutyczne. Wytypowaliśmy raka jajnika: terapia będzie podawana w przyszłości pacjentkom z wysoko zróżnicowanym surowiczym rakiem jajnika, wyjątkowo opornym na leczenie, szybko progresującym, który został zdiagnozowany późno, w trzecim/czwartym stadium. W dużym odsetku dotyczy to młodych kobiet, które mają małe dzieci, rodziny, całe życie przed sobą. To pacjentki, które bardzo szybko nabierają oporności na chemioterapię, obecnie nie ma dla nich żadnej innej opcji terapeutycznej. Staramy się znaleźć rozwiązanie, żeby im pomóc. Dlatego właśnie w pierwszej kolejności skupiliśmy się na raku jajnika.
Interesujemy się również zastosowaniem terapii TILs w czerniaku. Terapia TILs może być też zastosowana w nowotworach piersi, płuca, układu pokarmowego. Jednak o ile w innych nowotworach jest więcej opcji terapeutycznych, to w raku jajnika nie ma ich wiele, a pacjenci mogą odnieść największą korzyść z zastosowania terapii.
Za terapią TILs stoi idea, że chorobę nowotworową może zniszczyć układ odpornościowy chorego?
Tak, to komórki odpornościowe pacjenta: wzmocnione, odżywione i namnożone. Lek będzie podawany w formie transfuzji dożylnej. Jeśli w organizmie krążą komórki nowotworowe, to komórki TILs dostają się do nich i mają możliwość zniwelowania ognisk choroby.
To będzie terapia podawana jednorazowo?
Na razie planujemy jedno podanie. Jest wiele publikacji na świecie dotyczących leczenia za pomocą TILs czerniaka i raka płuca. Podaje się 1-4 wlewów leku, w zależności od stanu pacjenta. Większość danych pokazuje, że wystarczy jedna dawka. W przypadku raka jajnika publikacji nie ma wiele, nasze są jednymi z pierwszych na świecie.
Opracowana przez NIO terapia TILs będzie później rejestrowana jako lek?
Złożyliśmy wniosek rejestracyjny – na terapię podawaną w tzw. wyjątku szpitalnym. Narodowy Instytut Onkologii jest ośrodkiem referencyjnym trzeciego stopnia, są u nas leczone pacjentki w najtrudniejszym stanie, które nigdzie indziej nie dostały możliwości terapii. Tu szukają pomocy. Patrząc na możliwości naszego laboratorium i liczbę pacjentów, jaka jest w NIO, nie planujemy działalności komercyjnej.
Jak wiele pacjentek otrzyma leczenie w ramach grantu?
Grant przewiduje leczenie 20 pacjentek, z możliwością zwiększenia tej grupy – w zależności od tego, na ile uda nam się wynegocjować ceny z dostawcami odczynników w ramach posiadanego budżetu. Badanie kliniczne musi zostać zakończone do 2029 roku.
Czy jest szansa, że po pozytywnym zakończeniu badania większa grupa pacjentek będzie mogła w ten sposób by leczona?
Bardzo byśmy chcieli, żeby tak się stało. Podobnie jednak jak w przypadku CAR-T: od czegoś musimy zacząć. Pierwsze badania dotyczą bezpieczeństwa, zobaczymy także, jaka będzie skuteczność leczenia. Oczywiście, będziemy aplikować o kolejne badania kliniczne. Jednak w obecnym systemie w Polsce nie ma możliwości refundacji produktów terapii komórkowej wyjątków szpitalnych, oprócz dotacji celowej na badania kliniczne. W przypadku CAR-T akademickich jest taka sama sytuacja.
Uważam, że to błąd. Każde laboratorium, które wykonuje tego typu terapię, musi spełniać te same standardy, ma takie samo zaplecze aparaturowe, używamy identycznych odczynników jak firmy komercyjne. Produkt komórkowy z naszego laboratorium będzie dokładnie takiej samej jakości jak z laboratorium komercyjnego firmy farmaceutycznej. Jeśli w ramach systemu refundacyjnego płacimy ogromne kwoty za jedną dawkę CAR-T, a wiemy, że wytworzenie lokalnie takiego produktu jest kilkakrotnie tańsze, to warto żeby Ministerstwo Zdrowia rozeznało możliwości finansowania również tego typu terapii. Tym bardziej, że dostarczmy dokładnie taki sam produkt, a zrobimy to znacznie szybciej i taniej.
Jak długo trwa wytworzenie terapii TILs dla pacjenta?
Od 14 do 21 dni, w zależności od technologii. Badania kontroli jakości trwają ok. 7 dni, tak więc realny czas wytworzenia preparatu dla jednego pacjenta to krócej niż miesiąc. W ciągu miesiąca jesteśmy w stanie wytworzyć kilka takich preparatów. Cały czas jednak zmienia się technologia: aparatura i odczynniki do wytwarzania terapii komórkowych. Firmy tak optymalizują sprzęt i odczynniki, żeby skrócić czas uzyskania odpowiedniej liczby komórek w preparacie końcowym. Tak więc myślę, że ta droga jeszcze bardziej się skróci.
Jeśli w raku jajnika taki sposób się powiedzie: czy to będzie droga do leczenia trudnych przypadków innych nowotworów?
Tak, terapie komórkowe – w tym terapie TILs – to jeden z dużych działów leczenia onkologicznego. Cała medycyna zresztą idzie w kierunku medycyny spersonalizowanej i medycyny celowanej. Bardzo ważne jest też to, że to jest leczenie jednorazowe, to nie są terapie podawane w sposób ciągły. Patrząc pod kątem farmakoekonomiki to bardzo konkurencyjne terapie nieobciążające pacjentów, skracające leczenie onkologiczne. A wyniki są bardzo dobre, choć oczywiście zależy to od nowotworu i stanu pacjenta.
Terapia jest szansą dla źle rokujących pacjentek, ale też ogromnym wyzwaniem dla naukowców, którzy ją tworzą, przecierają nowe szlaki w medycynie…
Naszą misją jest danie możliwości leczenia pacjentom, zwłaszcza gdy nie mają innej opcji terapii. Nie stanowimy konkurencji dla firm farmaceutycznych, zajmujemy się wytwarzaniem produktów leczniczych dla naszych pacjentów. To znaczy dla pacjentów z całej Polski, którzy są leczeni w naszym instytucie.
Jak w praktyce będzie wyglądać proces leczenia?
Podczas zabiegu materiał z guza nowotworowego jest dostarczany do nas, do laboratorium. My „rozkładamy go” na czynniki pierwsze – preparujemy komórki nowotworowe od komórek nabłonkowych oraz innych znajdujących się w guzie i izolujemy limfocyty T – komórki odpornościowe naszego organizmu. Następnie je odżywiamy, namnażamy do dużej ilości, hodujemy w odpowiedniej aparaturze, z odpowiednimi mediami, z dostępem do tlenu i substancji odżywczych.
Co kilka dni wykonujemy badania kontroli jakości: sprawdzamy, jak przebiega proces odżywiania, namnażania, w jakiej kondycji są komórki – de facto „pilnujemy” tych komórek. Na koniec weryfikujemy ostateczną liczbę komórek i zabezpieczamy materiał w procesie kontrolowanego głębokiego mrożenia.
Czy można komórek TILs podać za dużo?
Nie, zresztą im większa liczba komórek w preparacie, tym lepiej. Preparat ma objętość ok. 100 ml. Im więcej komórek, tym lepiej. Liczba komórek jest jednym z biomarkerów predykcji odpowiedzi na leczenie.
Guzy dzielimy na tzw. zimne i ciepłe immunologicznie. Ciepłe, czyli bardziej czynne – w ich przypadku hodowla jest łatwiejsza: limfocytów T jest więcej, szybciej się mnożą. Wyzwaniem są guzy zimne – jak rak jajnika. Tu konieczna jest większa czujność, by wyhodować jak najwięcej komórek.
Gdy słyszy się: „pobieramy”, „namnażamy”, „odżywiamy” – to wydaje się, że to jest proste, że to wszystko „rośnie jak na drożdżach”…
Za każdym razem jest to ogromne wyzwanie. Guz pobierany jest raz, raz dostajemy materiał. To jest ogromna odpowiedzialność za materiał biologiczny, za cały proces hodowli komórek. Jest to trudne i wymagające, jest duża presja, żeby udało się wyhodować preparat, który faktycznie może pomóc pacjentce.
Tak jak różnimy się biologicznie, tak samo komórki pobrane od każdej chorej są inne i mogą inaczej się zachowywać. Konieczne jest wręcz osobiste podejście do każdego preparatu, do każdej hodowli, do każdego pacjenta. Poprzez badania jakości kontrolujemy, co powinniśmy na danym etapie dołożyć lub zmienić w protokole, żeby jak najbardziej wystymulować wzrost i namnażanie komórek. Tak jak każdy pacjent jest inny, tak samo komórki pobrane od chorej wymagają uwagi i spersonalizowanego podejścia. To ogromna odpowiedzialność, żeby wytworzyć terapię, która będzie skuteczna.
Dr n. med. Justyna Marynowska, p.o. kierownika Zakładu Medycyny Regeneracyjnej NIO-PIB, członek Komitetu ds. prawnych i regulacyjnych ISCT Europe Międzynarodowego Towarzystwa Terapii Komórkowej i Genowej (ISCT), kierownik projektu TILs w NIO-PIB.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz
