Rak piersi HER2-low (niski) i HER2-ultralow (ultraniski)

Czym jest HER2?

Receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 – HER2) to przezbłonowe białko znajdujące się w komórkach. Jego rola obejmuje regulację wzrostu, przeżycia i podziału komórek. W zdrowych komórkach HER2 pełni ważną rolę kontrolną. Do zaburzeń dochodzi w przypadku nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu ERBB2 (HER2 gene), który go koduje. Zwiększony poziom receptorów na powierzchni komórek prowadzi do nasilonej aktywacji szlaków sygnałowych regulujących wzrost i podział komórek. W efekcie komórki nowotworowe proliferują w sposób niekontrolowany, co sprzyja bardziej agresywnemu przebiegowi choroby.

Tradycyjna klasyfikacja HER2

Przez wiele lat istniały tylko dwa typy klinicznie raka piersi w odniesieniu do ekspresji receptora HER2: rak piersi HER2-dodatni i HER2-ujemny. 

Czym jest rak piersi HER2-dodatni?

Rak piersi HER2-dodatni charakteryzuje się nadekspresją białka HER2, najczęściej wynikającą z amplifikacji genu ERBB2 (HER2 gene). Nowotwory należące do tego podtypu zazwyczaj wykazują szybsze tempo wzrostu oraz większą skłonność do tworzenia przerzutów i nawrotów choroby w porównaniu z rakiem piersi HER2-ujemnym. Jednocześnie wykazanie nadekspresji HER2 umożliwia zastosowanie terapii celowanych ukierunkowanych na receptor HER2, takich jak trastuzumab czy pertuzumab. Szacuje się, że HER2-dodatni rak piersi stanowi około 20% wszystkich inwazyjnych przypadków tej choroby.

Czym jest rak piersi HER2-ujemny?

Rak piersi HER2-ujemny to nowotwór, w którym nie stwierdza się nadekspresji białka HER2 ani amplifikacji genu ERBB2 (HER2 gene). Oznacza to, że komórki nowotworowe nie wykazują zwiększonej ilości receptorów HER2 na swojej powierzchni. Do tej grupy zalicza się kilka biologicznie odmiennych podtypów raka piersi, które mogą różnić się przebiegiem klinicznym oraz odpowiedzią na leczenie. Rak piersi HER2-ujemny stanowi większość przypadków tej choroby.

Nowe klasyfikacje HER2

Badania wykazały, że wiele nowotworów piersi dotychczas uznawanych za HER2-ujemne w rzeczywistości wykazuje pewną ekspresję białka HER2 na powierzchni komórek. Poziom ten jest jednak zbyt niski, by klasyfikować je jako HER2-dodatnie. W odpowiedzi na te obserwacje wyodrębniono nowe kategorie biologiczne: HER2-low i HER2-ultralow.

Czym jest rak piersi HER2-low i ultralow?

Rak piersi HER2-low to nowotwór, w którym stwierdza się niewielką ekspresję HER2 (badanie immunohistochemiczne - IHC na poziomie ekspresji 1+ lub 2+ przy ujemnym wyniku badania metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ - FISH). HER2-ultralow obejmuje nowotwory z niemal zerową ekspresją HER2 (IHC 0), przy czym ≤10% komórek wykazuje subtelne barwienie HER2 na obrzeżach komórek. Obecnie nie istnieje oficjalna, jednolita definicja tych podtypów, ale ich rozpoznanie ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ może wpływać na dobór terapii.

Oznaczenie poziomu HER2

Badanie ICH (immunohistochemiczne)

To badanie wykorzystujące barwniki chemiczne do oznaczania ekspresji białek HER2 w komórkach nowotworowych. Ekspresję ocenia się w skali od 0 do 3+. IHC jest szybkim i standardowym pierwszym testem w ocenie poziomu ekspresji HER2.

Badanie FISH (Fluorescence In Situ Hybridization - fluorescencyjna hybrydyzacja in situ)

To metoda cytogenetyki molekularnej, w której bada się liczbę kopii genu HER2 w komórkach nowotworowych. Specjalne znaczniki (komplementarne sondy molekularne znakowane barwnikami fluorescencyjnymi) przyłączane są do genów i świecącą pod wpływem światła lasera mikroskopu fluorescencyjnego, co pozwala określić ekspresję genu. FISH jest bardziej precyzyjny, ale droższy i czasochłonny, dlatego stosuje się go głównie w przypadku wyników IHC granicznych, czyli 2+.

Leczenie 

Dlaczego poziom ekspresji receptora HER2 ma znaczenie dla wyboru leczenia?

W rakach HER2-dodatnich nadmiar receptorów HER2 powoduje intensywną aktywność szlaków promujących wzrost i podział komórek, co wpływa na wybór terapii ukierunkowanej na HER2. W nowotworach HER2-low i HER2-ultralow aktywność ta jest słabsza, dlatego stosuje się inne nowoczesne strategie leczenia. W rakach HER2-ujemnych brak nadekspresji HER2 oznacza, że terapia ukierunkowana na ten receptor nie jest skuteczna, a leczenie opiera się głównie na hormonoterapii lub klasycznej chemioterapii.

Leczenie raka piersi HER2-dodatniego

W leczeniu HER2-dodatniego raka piersi kluczowe są terapie ukierunkowane na receptor HER2, które hamują jego aktywność i spowalniają wzrost komórek nowotworowych. W tym celu stosuje się leki anty-HER2, takie jak:

• Herceptyna (nazwa chemiczna: trastuzumab),

• Perjeta (nazwa chemiczna: pertuzumab). 

Stosuje się zarówno monoterapię, jak i połączenia leków anty-HER2 z chemioterapią. W zależności od stadium choroby leczenie może obejmować chirurgię, radioterapię oraz terapię systemową przed lub po operacji.

Leczenie raka piersi HER2-ujemnego 

W raku piersi HER2-ujemnym terapia ukierunkowana na HER2 nie jest skuteczna, dlatego leczenie opiera się głównie na innych strategiach. W nowotworach hormonozależnych stosuje się hormonoterapię, a w przypadkach bardziej agresywnych lub bez receptorów hormonalnych – klasyczną chemioterapię. Leczenie może być uzupełnione chirurgią i radioterapią w zależności od zaawansowania choroby.

Nowa generacja leków anty-HER2 – leczenie raka piersi HER2-low i ultralow

Nowsze leki anty-HER2, zwane koniugatami przeciwciało-lek (antibody-drug conjugates – ADCs), mogą pomóc w leczeniu raka piersi HER2-low lub ultralow. ADCs łączą precyzję terapii ukierunkowanej z działaniem chemioterapii. Przeciwciało wiąże się z receptorem na komórce nowotworowej, a następnie uwalnia lek cytotoksyczny, niszcząc ją przy minimalnym wpływie na zdrowe tkanki. Przykładem takiego leku jest Enhertu (chemiczna nazwa – fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki, T-DXd). Klinicyści zaczęli zastanawiać się, czy Enhertu może być skuteczne także w przypadkach raka piersi o niskiej ekspresji HER2, czyli w podtypach HER2-low i HER2-ultralow, a wyniki badań wskazują, że tak właśnie jest.

Skuteczność Enhertu – wyniki badań klinicznych

• Badanie DESTINY-Breast04 (2022) - Enhertu wydłuża czas przeżycia bez progresji choroby i całkowite przeżycie w porównaniu z chemioterapią u pacjentek z wcześniej leczonym przerzutowym rakiem piersi HER2-low.

• Badanie DESTINY-Breast06 (2024) - Enhertu podwaja czas przeżycia bez progresji choroby w porównaniu z chemioterapią u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi HER2-low lub HER2-ultralow z dodatnimi receptorami hormonalnymi po wcześniejszym leczeniu hormonoterapią.

Podsumowanie – kluczowe wnioski

Bibliografia:

• HER2-Low and HER2-Ultralow Breast Cancer, 
• HER2 Status and How It Affects Treatment.