Zidesamtinib jest selektywnym inhibitorem kinazy ROS1 nowej generacji. Został zaprojektowany tak, aby szeroko pokrywać mutacje oporności ROS1, w tym mutację G2032R, oraz aby penetrować barierę krew-mózg, co przekłada się na aktywność wobec zmian w ośrodkowym układzie nerwowym. Cząsteczka unika przy tym istotnego hamowania receptorów TRK, co ma ograniczać ryzyko działań niepożądanych ze strony OUN, typowych dla leków hamujących jednocześnie szlaki TRK i ROS1.
Wyniki badania ARROS-1 oraz znaczenie kliniczne
Podstawą rejestracji były wyniki globalnego, jednoramiennego badania fazy 1/2 ARROS-1 (NCT05118789), prowadzonego u pacjentów z zaawansowanym ROS1-dodatnim NSCLC oraz innymi guzami litymi z rearanżacją ROS1. W badaniu stosowano dawkę 100 mg doustnie raz na dobę. Do populacji rejestracyjnej włączono pacjentów z kohort 2a–2d, uprzednio leczonych co najmniej jednym inhibitorem ROS1, z mierzalną chorobą według kryteriów RECIST v1.1 i zachowaną wydolnością narządową.
W tej grupie odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wyniósł 44%, przy 95% przedziale ufności od 34% do 53%, natomiast odsetek pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią po 6 i po 12 miesiącach wyniósł odpowiednio 82% i 69%. Co istotne, odpowiedzi obserwowano niezależnie od obecności konkretnych mutacji oporności ROS1, a także u pacjentów z przerzutami do mózgu, co potwierdza zamierzony, aktywny wobec OUN profil leku.
Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, w puli obejmującej 446 pacjentów najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, zgłaszanymi u co najmniej 15% chorych, były obrzęki, neuropatia obwodowa, zaparcia, zmęczenie oraz duszność.
Z praktycznego punktu widzenia zidesamtinib należy traktować jako opcję terapeutyczną po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia inhibitorem ROS1, a nie jako terapię pierwszej linii, choć trwają dalsze badania w ramach programu ARROS-1 oceniające zastosowanie leku u pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami ROS1.
W praktyce klinicznej warto zwracać uwagę na objawy retencji płynów i obrzęków, monitorować pacjentów pod kątem neuropatii obwodowej oraz uwzględniać potencjalne interakcje lekowe związane z metabolizmem poprzez CYP3A4. Aktywny wobec ośrodkowego układu nerwowego profil leku może mieć znaczenie przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych u pacjentów z przerzutami do mózgu.
Bibliografia:
