W tym kontekście rośnie zainteresowanie strategiami immunologicznymi ukierunkowanymi na eliminację choroby resztkowej. Jednym z takich podejść jest zastosowanie onkolitycznego wirusa talimogene laherparepvec (T-VEC) w połączeniu z inhibitorem PD-L1 – atezolizumabem. Terapia ta łączy bezpośrednie działanie cytotoksyczne wirusa z aktywacją odpowiedzi immunologicznej, co potencjalnie pozwala na skuteczniejsze usunięcie komórek nowotworowych opornych na chemioterapię.
Badanie PROMETEO było jednoramiennym badaniem fazy II typu „window-of-opportunity”, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo tej kombinacji u pacjentek z HER2-ujemnym rakiem piersi i potwierdzoną chorobą resztkową przed operacją. Do badania włączono 28 pacjentek, z czego 71,4% stanowiły chore z HR+/HER2–, a 28,6% z rakiem potrójnie ujemnym. Mediana wieku wynosiła 47 lat, a 74% pacjentek było przed menopauzą.
Populacja badana charakteryzowała się wysokim ryzykiem biologicznym. Przed leczeniem 60,7% pacjentek miało kliniczne stadium II, a taki sam odsetek miał zajęte węzły chłonne. Mediana wskaźnika proliferacji Ki-67 wynosiła 37,5%, co potwierdza wysoką aktywność proliferacyjną guzów. Jedynie 14% nowotworów wykazywało ekspresję PD-L1, a odsetek guzów o wysokim obciążeniu mutacyjnym wynosił 22,7%, przy medianie 3 mutacje/Mb.
Po zakończeniu chemioterapii neoadiuwantowej średnia wielkość guza wynosiła 28,3 mm, co wskazuje na utrzymującą się istotną chorobę resztkową przed rozpoczęciem leczenia eksperymentalnego.
Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość uzyskania niskiego obciążenia chorobą resztkową (RCB-0/I). W analizie obejmującej 26 pacjentek możliwych do oceny wynik ten osiągnięto u 7 pacjentek, co odpowiadało 25,0%. Wszystkie te przypadki stanowiły pełną odpowiedź patologiczną. RCB-II obserwowano u 42,9% pacjentek, a RCB-III u 25,0%.
W analizie podgrup szczególnie interesujące wyniki uzyskano w raku HR+/HER2–, gdzie odsetek pCR wynosił 30,0%, w porównaniu do 12,5% w raku potrójnie ujemnym. Co istotne, aż 86% wszystkich pełnych odpowiedzi wystąpiło właśnie w podtypie HR+/HER2–, który tradycyjnie uznawany jest za mniej immunogenny.
Ocena radiologiczna wykazała, że 60% pacjentek miało stabilizację choroby, 8% częściową odpowiedź, a tylko jedna pacjentka osiągnęła całkowitą odpowiedź obrazową. Jednocześnie aż 31% pacjentek wykazywało progresję choroby w badaniach obrazowych. Brak zgodności między odpowiedzią radiologiczną a patologiczną, w tym przypadki progresji obrazowej przy jednoczesnym pCR, podkreśla złożoność oceny skuteczności immunoterapii.
Profil bezpieczeństwa terapii był korzystny. Działania niepożądane wystąpiły u 92,9% pacjentek, jednak były to głównie zdarzenia stopnia 1–2. Najczęściej obserwowano gorączkę, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, bóle stawów oraz niedokrwistość. Jedynie jedna pacjentka doświadczyła działania niepożądanego stopnia 3, a nie odnotowano zdarzeń stopnia 4 ani 5. Nie zgłoszono również żadnych ciężkich działań niepożądanych ani zgonów związanych z leczeniem.
Jednym z kluczowych elementów badania była analiza wpływu terapii na mikrośrodowisko guza. Odsetek guzów z naciekiem limfocytów (TILs ≥10%) wzrósł z 37,0% przed leczeniem do 65,4% w momencie operacji. Zmiany te zachodziły stopniowo w trakcie terapii, co wskazuje na narastającą aktywację układu odpornościowego. Równolegle obserwowano wzrost ekspresji PD-L1 oraz obecności struktur limfoidalnych, co sugeruje przebudowę mikrośrodowiska guza w kierunku bardziej immunogennego fenotypu.
Analiza ekspresji genów potwierdziła te obserwacje – aż 88,6% analizowanych sygnatur immunologicznych uległo zwiększeniu w trakcie leczenia, a ponad 90% zmian było istotnych statystycznie. Najbardziej wyraźne efekty obserwowano już na wczesnym etapie terapii, co wskazuje na szybkie działanie immunomodulujące zastosowanego schematu.
W analizie długoterminowej, przy medianie obserwacji wynoszącej 44,6 miesiąca, odnotowano 4 zdarzenia nawrotu choroby, co odpowiadało 9,4% populacji. Wszystkie nawroty miały charakter przerzutów odległych. Co istotne, żadne z tych zdarzeń nie wystąpiło u pacjentek, które osiągnęły pełną odpowiedź patologiczną. Czteroletnie przeżycie wolne od choroby wynosiło 100% w grupie pCR oraz 77,4% u pacjentek z utrzymującą się chorobą resztkową.
Wyniki badania sugerują, że połączenie T-VEC i atezolizumabu może stanowić obiecującą strategię leczenia pacjentek z HER2-ujemnym rakiem piersi z chorobą resztkową po chemioterapii. Szczególnie interesujące są wyniki w podtypie HR+/HER2–, gdzie uzyskano relatywnie wysokie odsetki odpowiedzi, co może wskazywać na możliwość przełamania jego tradycyjnie niskiej immunogenności. Jednocześnie ograniczenia badania, w tym niewielka liczebność próby i brak grupy kontrolnej, wymagają ostrożnej interpretacji wyników i potwierdzenia w większych badaniach randomizowanych.
